09.12 2025
Hans Clevers
丹望医疗联合创始人
荷兰皇家科学院(KNAW)院士
欧洲科学院院士
美国国家科学院外籍院士
法国科学研究院外籍院士
历任荷兰皇家科学院胡布勒⽀研究所所长，荷兰皇家科学院院长，乌德勒支玛西玛公主小儿肿瘤中首席席科学家/研究主任。并兼任国际分化学会（ISD）主席，美国癌症研究协会理事，国际干细胞研究学会（ISSCR）主席，罗氏控股有限公司非执行董事等重要职务，2020年起以联合创始人身份加盟丹望医疗科技（杭州）有限公司。
国际类器官研究鼻祖，首次发现肠道干细胞标志物Lgr5，建立体外3D类器官培养体系，开创了类器官作为疾病研究模型的时代。发表SCI论⽂600多篇，引用次数95000次，h指数为253（Scopus）。Hans是Cell，EMBO，Gastroenterology， Cell Stem Cell等多个国际顶级杂志的编辑委员会成员。
荣获多个生物医学领域国际奖项，2004年获得影响力仅次于诺贝尔奖的瑞士日内瓦Louis-Jeantet医学奖，2013年获得被誉为“科学界奥斯卡”的生命科学突破奖。并在Louis-Jeantet奖，加拿大盖尔德纳奖，生命科学突破奖，AACR国际癌症研究奖，美国国家科学院科瓦连科奖章等重要国际奖项中担任评审。
细胞挤出（Cell extrusion）是肠道上皮保持稳态和自我更新的重要方式。传统观念认为，肠绒毛顶端因为细胞拥挤而产生的挤压触发了这一过程。然而，本月初，国际顶级期刊Science发表了一项由荷兰Hubrecht研究所Hans Clevers教授、阿姆斯特丹AMOLF研究所Sander J. Tans、Jeroen van Zon教授合作研究的工作。该研究首次提出肠道上皮细胞是通过细胞间的张力竞争来决定去留。这一全新概念的提出为我们重新理解肠道上皮的稳态更新提供全新的视角。
Part1
研究核心概述
1.概念创新
肠道内壁是一层保护屏障，将人体内部与肠道内容物隔开。这层屏障的破坏是炎症性肠病和簇状肠病等疾病的典型特征。为维持组织平衡，肠道内壁会不断自我更新——新细胞持续生成，老细胞则通过被挤压脱落的方式清除。
一个常见理论认为，细胞增殖导致的拥挤会触发绒毛顶端的细胞脱落。这一理论虽然听起来很有道理，但由于肠道结构复杂，难以研究其中的机械力和细胞活动，因此尚未得到验证。弄清调控细胞脱落的信号机制，对理解肠道如何维持健康平衡以及在疾病中脱落机制如何失常至关重要。
科学家利用基因编辑技术构建肠道类器官模拟真实肠道结构，结合长时间活细胞成像与自动细胞追踪，解析了调控细胞脱落的时空力学动态。该结果支持了一个全新的肠道细胞脱落模型：细胞会从肠道绒毛上受张力的区域脱落。这种张力由细胞底部一个动态收缩的肌动球蛋白网络产生，揭示了细胞间存在一种“拔河比赛”的行为。
图1：细胞张力调控挤出模型
2.细胞张力调控肠道细胞脱落模型构建
科学家们用了小鼠肠道类器官来做实验，他们给细胞的核做了标记，然后长时间拍摄。绝大多数（92%）在绒毛区域的细胞是活着被挤出去的，它们的细胞核是完整的。通过分析发现，细胞被挤出去的地方，并不是细胞密度最高的地方。相反，细胞倾向于从密度平均甚至较低的区域被挤出。这说明细胞拥挤并不是驱动挤出的主要原因。他们发现，在真正的肠道绒毛里，一种叫肌球蛋白II的蛋白质从绒毛底部到顶端越来越多。这说明顶端可能处于一种“紧绷”的张力状态。科学家们用激光在绒毛的不同部位（包括顶端）做了极细微的切割。如果组织是被拉伸的（处于张力下），切割后组织会立刻向外弹开。实验结果非常清晰：切割后组织迅速向外回弹，这直接证明了肠绒毛，包括顶端，整体都处于张力之下，而不是传统认为的压缩状态。
图2肠道活细胞挤出主要发生在高张力区域
3.细胞张力调控肠道细胞脱落机制探索
科学家们发现，肠道细胞之间一直在进行一场微观的“拔河比赛”。肌球蛋白II（Myosin II）会在细胞底部动态地聚集又消散，像脉冲一样产生拉力，形成一个充满张力的网络。当某个细胞因为自身“力气”不足，无法抵抗周围邻居的拉扯时，它就会被这个网络“挤”出去。研究人员通过给肌球蛋白加上荧光标记，在类器官中亲眼目睹了这个过程：在细胞被挤出前，肌球蛋白会迅速在细胞基部增加，并像拉上拉链一样向顶端重新分布，从而提供挤出力。
图3肠道上皮细胞利用其基底部的细胞骨架，对邻近细胞施加高度动态的拉力
为了验证这一点，他们给肠道类器官装上一个叫 “opto-Arhgef11” 的 光控开关。在黑暗中这个系统不工作。但当研究人员用蓝光照射时，这个系统会被激活，让细胞的收缩力变强，从而增加整个组织的 “张力”。通过这个技术，他们发现了几个有趣的现象：当用蓝光激活整个类器官，让所有细胞的收缩力都增强时，组织张力变大，细胞被挤出的速率增加了五倍。当他们只激活类器官的一半， 被挤出的绝大多数都是未激活、收缩力较弱的“普通人”细胞。为了进一步证实，他们培养了 Myh9+/-细胞，其肌球蛋白功能遗传性受损。当把这些弱力细胞和正常细胞混合时，这些弱力细胞非常容易被挤出。
图4收缩性的差异驱动了肌球蛋白II功能受损细胞的竞争性挤出
科学家精准地破坏了肠道绒毛区域单个细胞底部的“骨架”（基底细胞皮层）。：只要底部结构被破坏，这个细胞就会在1小时内被挤出上皮层。但如果用同样的激光去照射细胞核，则完全没效果。研究还发现，这个挤出过程需要 “发动机”肌球蛋白II（Myosin II） 来执行：用药物抑制肌球蛋白II的活性后，细胞被挤出的概率从91%降到了50%，而且挤出过程也变慢了一倍。最后，他们发现挤出过程是高度协调的组织行为：不仅即将被挤出的细胞会上调肌球蛋白II“自我驱动”，它周围的邻居细胞也会同步上调。
图5组织张力释放会触发细胞挤出
4.疾病模拟-先天性簇绒肠病（CTE）
先天性簇绒肠病（CTE）是一种罕见的婴幼儿遗传性腹泻病，主要是由EpCAM的基因发生突变引起的。这个基因原本负责生产一种能“刹车”的蛋白，用来抑制细胞内 “肌球蛋白II”的过度工作。一旦这个“刹车”失灵（EpCAM基因突变），肌球蛋白II就会过度活跃。研究人员用基因编辑技术在类器官中模拟了这种疾病。他们发现：患病类器官结构扭曲，生长延迟，细胞成熟受阻。最关键的是，细胞被“挤出”脱落的速度比正常情况快了1.5倍。当用药物抑制肌球蛋白II的活性后，这种不正常的“排挤”现象就减轻了。这项研究揭示了CTE一种全新的发病机制：细胞正常的力学竞争被打破导致细胞被过度挤出，上皮结构损坏引起慢性腹泻和生长障碍。这为我们理解这类疾病提供了新的视角，也指出了潜在的治疗方向（例如调节细胞收缩力）。
Part2
总结与展望
传统观点认为，新细胞在肠道隐窝不断产生，慢慢向上移动、分化成熟，最后因为绒毛顶端空间有限、太过拥挤而被“挤”出去脱落。但本研究提出了一个全新的概念。整个肠绒毛（包括顶端）的细胞底部都处于一种张力状态（就像一张被拉紧的网）。这种张力是由细胞骨架中的 “肌球蛋白II”（Myosin II） 像脉搏一样节律性收缩产生的。细胞能否留下，取决于它能否在这场微观 “拔河比赛” 中使出足够的力气，无法维持足够张力的“弱者”会被周围“力气大”的邻居细胞拉出去（挤出）。
这一发现将改变我们对许多肠道疾病的看法：如克罗恩病或溃疡性结肠炎，其特点之一是上皮屏障功能受损和细胞过度脱落。某些与细胞骨架相关的基因突变可能导致这种力学稳态失衡。癌细胞可能会逃避这种基于力学的淘汰机制，或者通过改变挤出方式（例如向基底面而不是向肠腔面挤出）来形成肿瘤。未来或许可以通过药物调节组织张力（例如抑制过度收缩）来治疗这样伴有细胞过度脱落的疾病，或者促进对肠道有害细胞（如某些病原体感染的细胞）的清除。
