07.17 2025
导读：今天来谈谈我们丹望医疗共同创始人Hans Clevers教授团队又一力作。在人体精密的气道防御系统中，粘膜下腺（SMG）如同隐藏的卫士，默默承担着分泌抗菌物质和修复损伤的重任。然而，由于缺乏可靠的研究模型，难以研究对其在炎症和感染中的作用。今天要讲的这一创新性研究有望改写我们对呼吸道疾病的认知与治疗方式。
本文亮点
1、全球首次建立人源气道粘膜下腺（SMG）长期培养类器官模型；
2、发现CD13是SMG分泌细胞特异性标记，并证实其为冠状病毒HCoV-229E的关键受体；
3、揭示SMG细胞在COPD相关炎症刺激下呈现独特的免疫应答模式，甚至可能直接参与抗原呈递；
4、破解呼吸道病毒感染加重慢性肺病的机制——病毒靶向破坏腺体细胞引发黏液风暴。
被忽视的气道守护者：粘膜下腺的困局
当我们谈论气道健康时，目光常聚焦于表面的纤毛上皮（SAE）。殊不知，深藏在气管和支气管粘膜下的腺体网络（SMG）才是真正的无名英雄。它们每天分泌近95%的呼吸道黏液，其中富含抗菌肽的MUC5B蛋白构成抵御病原体的第一道防线。更惊人的是，动物研究表明SMG中的肌上皮细胞（MEC）竟是气道损伤修复的“备用干细胞库”！
然而，长久以来SMG研究举步维艰：
1、现有模型多为短期培养的组织块，无法长期存活；
2、传统类器官技术仅能模拟表面上皮（SAE）；
3、腺体细胞高度异质，包含粘液细胞、浆液细胞、肌上皮细胞等多种类型。
这就像试图用半张地图导航，缺乏SMG模型，我们永远看不清呼吸道疾病的全貌。
破冰之作：人源SMG类器官横空出世
通过独创性“两步消化法”：先用蛋白酶温和剥离支气管表面SAE层；再用胶原酶精准释放深部SMG腺泡。
关键技术突破：研究者为SMG细胞定制特殊培养基，添加Noggin、FGF10/7等因子，成功实现：
稳定培养超过8个月（传代8次以上）
完整保留腺体关键细胞类型：MUC5B⁺粘液细胞、α-SMA⁺肌上皮细胞
CD13：腺体细胞的标志物与病毒入侵的命门
研究中最重要的发现来自对SMG分泌细胞的追踪。通过筛选上千个表面蛋白，团队锁定CD13为SMG分泌细胞的特异性标记：
免疫荧光显示CD13特异分布于腺体顶端（图2I）
流式分选证实CD13⁺细胞高表达MUC5B等腺体基因（图S2）
更关键的是，CD13被证实是人类冠状病毒229E（HCoV-229E）的受体。当团队用荧光标记病毒感染类器官时，震撼的结果出现了：
30-60%的CD13⁺细胞被感染，而CD13⁻细胞几乎幸免（图4D）
感染后细胞爆发内质网应激（ER stress），大量释放IL-6等炎症因子
抗CD13抗体可显著阻断病毒感染（图S4E）
病毒精准破坏黏液分泌细胞，导致黏液泛滥、气道阻塞——正是COPD急性发作的经典场景。
炎症战场：腺体细胞的生死抉择
面对不同炎症因子的轰炸，SMG细胞展现出惊人的应变能力：
IL-1β/TNF-α（急先锋）： MHC II类分子被激活，让腺体细胞变身“临时抗原呈递细胞”（图3F）
IL-13（哮喘推手）：将粘液生产从抗菌型MUC5B转向致病型MUC5AC
SPDEF基因：被证实是IL-13调控MUC5AC的“专属开关”（图S3G）
临床启示：这一发现为Th2型哮喘患者痰液成分改变提供了机制解释——IL-13重编程了腺体细胞的分泌程序。
万博士说：最近业内都在聊类器官共分化的主刊papers，看来类器官是真的火了~~其实，在笔者看来这些都是发育学信号通路的老生常谈，只是利用类器官的方法，推陈出新。我们欢迎研究发育、信号通路、细胞命运重编程的专家们找我们聊聊，说不定结合类器官模型，又一篇主刊来招手喔！
丹望医疗人肺类器官芯片——人组织来源的肺支气管上皮类器官，拥有更好的扩增能力和分化的可行性。其成功率超90%，能够长期稳定传代。丹望医疗通过屏障芯片构建的人肺类器官芯片，旨在肺部局部发挥作用的药物的开发和评估，以及肺纤维化等疾病模型的构建。
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