09.20 2022
2022年9月5日,《Advanced Science》上发表题为“Patient-derived organoids from colorectal cancer with paired liver metastasis reveal tumor heterogeneity and predict response to chemotherapy”的研究论文。该文章由复旦肿瘤医院，丹望医疗以及荷兰Hubrecht研究所Hans Clevers教授共同合作。复旦大学附属肿瘤医院华国强教授（丹望医疗董事长兼CTO）和复旦大学附属肿瘤医院大肠综合治疗科主任彭俊杰教授为该论文共同通讯作者。
该论文首次报道了来源于结直肠癌肝转移(CRLM)患者原发灶及配对肝转移灶的类器官生物库，并从组织病理学、基因组学、转录组学和单细胞测序等多组学维度分析了该生物库的特征，对类器官生物库队列做出了重要补充；同时还评估了CRLM类器官预测化疗反应和临床预后的有效性，为CRLM来源类器官预测联合药物化疗（FOLFOX/FOLFIRI）提供了进一步的证据支持。
引言
INTRODUCTION
结直肠癌（CRC）已成为全球第三大常见恶性肿瘤，约20%新确诊结直肠癌患者会罹患同步性肝转移（LM），手术切除和全身化疗是CRLM的主要手段。
然而临床上存在相当一部分CRLM患者未能从化疗中获益，还要承受化疗带来的副作用。
研究表明，PDO不仅可以用于基础研究中探索肿瘤生物学特性，还可以作为临床前模型预测患者对治疗的反应。然而，目前报道的来源于原发灶和配对转移病灶的类器官库十分有限。同时，CRLM患者来源类器官预测联合药物治疗（FOLFOX/FOLFIRI）的有效性尚需要进一步的证据支持。
研究概览
OVERVIEW
样本情况及类器官培养：
研究人员收集了36名CRLM患者原发灶及肝转移灶的手术切除样本，共成功培养了58例类器官（总体成功率为80.6%），包括31例CRC类器官（成功率86.1%）和27例LM类器官（成功率75.0%）。
剔除失败案例及未配对成功的类器官后，最终将50例来自25名CRLM患者原发灶及配对肝转移灶的类器官模型纳入后续的研究分析。
关键研究结果
KEY FINDINGS
组织病理学、基因组学、转录组学及单细胞测序检测及分析
组织病理学
CRLM肿瘤类器官高度复现了其来源病灶的组织学形态及特征标志物（Ki67, CDX2, β-catenin, CK20, CK-pan, MLH1, PMS2, MSH2及MSH6）的表达模式
基因组学
CRLM肿瘤类器官与其来源肿瘤组织（CRC及LM组织）在包括总突变负荷(TMB)，突变类型和代表性基因突变等方面的基因突变谱表现出高度一致。
同时，研究人员利用CRLM类器官，使用跟踪克隆进化的算法可捕获肿瘤异质性及肿瘤进化轨迹；
转录组学
来自不同CRLM患者的PDO更多地表现出异质性，而来自同一CRLM患者的原发灶和肝转移灶的PDO尽管表现出不同程度的异质性，但它们在转录组层面上更多地表现为紧密的关联性。
CRLM类器官的CMS分型结果表明，CMS2型（44%）和CMS4（34%）型最为常见，而CMS3最罕见
单细胞转录组分析
CRC与LM来源的类器官在自发分化方面存在显著差异，但它们都主要表现出CMS2这一亚型的典型特征。
有趣的是，CRC类器官中大量肿瘤干细胞显示出向成熟细胞分化的趋势，而LM类器官中的成熟细胞显示向干细胞去分化的趋势，突出了肿瘤干细胞在肝转移灶中的自我更新能力。
CRLM类器官生物库在临床转化中的意义
CRC与配对LM来源PDO的单药药敏及联合药敏测试
CRC与配对LM来源PDO无论在单药药敏还是联合药敏结果上均具有高度一致性。
单药：5-Fu/奥沙利铂/伊立替康） 联合药敏：FOLFOX/FOLFIRI
CRLM类器官体外药敏结果与患者临床治疗反应及临床预后
CRLM类器官体外联合药敏结果与患者的临床治疗反应高度相关，其预测临床FOLFOX和FOLFIRI联合治疗方案的AUC分别为0.850和0.920；同时，其预测CRLM患者接受不同治疗方案的临床预后PFS的AUC分别为0.714（接受FOLFOX方案治疗）和0.750（接受FOLFIRI方案治疗）。
综上，CRLM患者来源PDO可高度还原来源组织的生理特征，显示出预测患者临床治疗反应（FOLFOX/FOLFIRI）和临床预后的潜力，可助力临床精准治疗。
丹望医疗科技（上海）有限公司，是国内领先的专注类器官技术的平台型公司。公司致力于将最新的再生医学临床转化技术，应用于疾病诊疗、新药筛选、肿瘤标志物开发与鉴定等，为临床提供个性化治疗新技术，为新药研发企业提供精准、高效、优质的类器官模型。
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